糖尿病腎臟疾病(Diabetic Kidney disease,DKD)，包括腎小球濾過率升高或下降、血液或/和尿液成分異常、特征性腎臟病理損傷及影像學檢查異常等。是糖尿病常見且危害性大的慢性并發癥之一。國外報道，有20~40%的糖尿病患者合并DKD，我國2型糖尿病患者的DKD患病率為21.8%[1]。在我國，DKD已逐漸成為引起終末期腎病(ESRD)的主要病因，由糖尿病導致的終末期腎病預后差，死亡率高[2]。而Juliana L.Meyers等人納入121 395例T2DM合并中度至重度腎損傷患者的回顧性研究表明：早期診斷DKD可使患者進展為終末期腎病的危險性減少80%[3]，因此早期篩查或診斷DKD，及早干預可減少ESRD的危害。目前，美國腎臟病基金會腎臟病預后質量倡議(KDOQI)和中國糖尿病腎臟病防治指南均提出,eGFR<60ml·min-1(1.73m2)-1和(或)尿白蛋白肌酐比值(UACR)>30mg/g為DKD臨床診斷的主要標準，腎活檢病理是DKD診斷的金標準[1,4]。但腎穿刺活檢為有創檢測，廣泛開展受到限制。eGFR和尿白蛋白在DKD的診斷靈敏度和特異度方面存在不足[4-6]。現已有許多針對糖尿病腎臟疾病標志物的研究，包括蛋白質組學、代謝組學、基因組學、轉錄組學等，尿液已被公認為DKD蛋白標志物最合適的樣本，不僅因為尿液在腎臟中產生，且還有許多優點：(1)采集簡單，無創(2)穩定性好，可在-20℃保存很多年(3)尿標本制備前的分析方法簡單[7]。目前已有許多研究表明，尿液蛋白類標志物在DKD的預測、早期診斷、預測疾病進展等方面發揮著重要作用。下述簡述幾種常見尿蛋白類標志物在DKD中的應用價值。
轉鐵蛋白相對分子質量為75000，生理狀態下，受腎小球濾過膜負電荷同性排斥作用不容易濾過。病理狀態下，腎小球濾過膜負電荷下降，轉鐵蛋白可從腎小球濾過膜濾過，難以被腎小管重吸收，出現在終尿中。相比白蛋白，u-TF所帶負電荷更少，更易漏出，因而更能敏感地反映腎小球電荷屏障的受損。u-TF對于正常白蛋白尿的T2DM患者微量白蛋白尿的發生具有預測價值。近年更多研究證明u-TF在DKD早期表現更敏感[2]。
尿IgG相對分子質量為150000。生理狀態下，分子量大，不易通過腎小球濾過膜。病理狀態下，腎小球濾過膜受損或孔徑變大時，IgG可濾出且不被腎小管重吸收，進入終尿。張岱等人納入597例的2型糖尿病患者，研究24h尿轉鐵蛋白(TRF)、尿免疫球蛋白G(IgG)、尿視黃醇結合蛋白(RBP)、尿TH糖蛋白聯合尿白蛋白檢測對于糖尿病腎臟疾病的診斷意義，結果表明尿TRF、尿IgG以及尿RBP是DKD的獨立危險因素[8]。
α1-MG是一種小分子糖蛋白，相對分子質量33000，生理狀態下，經腎小球自由濾過, 95%~99% 在近曲小管被重吸收,并在腎小管上皮細胞溶酶體中降解。病理狀態下，腎小管重吸收功能受損，可出現在終尿中，且受尿液pH變動影響較小。比白蛋白更早出現在糖尿病患者的尿液中，被認為是腎小管損傷的特異性標志蛋白。CHING-YE HONG等人納入590例T2DM患者，檢測尿α1-MG（以濃度對數值除以尿肌酐水平）情況，研究結果表明T2DM患者中尿α1-MG與疾病持續時間、嚴重程度以及疾病控制方式有關。尿α1-MG與白蛋白直接相關，但有些病人中兩者可不同時升高，因此除檢測腎小球功能異常的白蛋白外，代表腎小管功能損傷的尿α1-MG有助于糖尿病患者腎損傷的早期診斷[9]。
β2-MG，相對分子質量11800，生理狀態下，β2-MG主要從腎臟排泄，95%循環β2-MG經腎小球自由濾過，99.8%經近端小管吸收及降解病理狀態下，當近曲小管輕度受損時，尿β2-MG明顯增加，是診斷近曲小管損害敏感而特異的指標。C Y Hong等人的研究表明，與無糖尿病大血管和/或微血管并發癥的患者相比，糖尿病大血管和/或微血管并發癥患者尿β2-MG較高，提示尿β2-MG與糖尿病血管并發癥有關[10]。
RBP相對分子質量為21000。生理狀態下，RBP經腎小球濾過后絕大部分被近端腎小管重吸收并被分解，供組織利用，僅少量從尿中排出。尿液中RBP濃度既與腎小球功能相關，又與腎小管重吸收功能相關，是反映近端腎小管重吸收功能的敏感指標[2]。Nicolas Pallet納入162例腎活檢CKD患者樣本，研究各標志物與腎間質纖維化的相關性。單變量分析顯示α1-MG、β2-MG以及RBP與間質纖維化(IF)均顯著相關。與α1-MG、β2-MG相比，RBP預測IF的效果更佳。研究進一步分析了尿RBP診斷IF的有效性：RBP/肌酐＞20mg/g預測＞25%纖維化程度中特異性高達95%，但靈敏度20%(ROC曲線下面積0.7，P=0.0003)說明高濃度的尿RBP與腎間質纖維化有關[11]。
NGAL相對分子質量為25000。生理狀態下，NGAL可經腎小球自由濾過，絕大部分在近曲腎小管被重吸收，尿中含量極微；尿液中NGAL升高主要源于腎小管受到損傷刺激后由腎小管上皮細胞大量產生并分泌入尿，含量可反映腎小管損傷程度。正常蛋白尿組中的DKD患者尿NGAL已明顯高于正常對照組，能較好地反映腎小管損傷。如陳佳等人一項納入167例2型糖尿病患者及50例非糖尿病患者的研究表明，尿NGAL與腎小球硬化、腎小管萎縮與間質纖維化(IFTA)、腎間質炎癥、動脈透明變性程度正相關，與動脈硬化不具有相關性；尿NGAL能有效地評估腎小管間質損傷嚴重程度，曲線下面積最大(AUC＝0.868)，明顯高于尿NAG、ACR、eGFR。尿NGAL的最佳截斷值為177.6ng／gCr，評價DKD腎小管間質損傷的敏感度為71.9％，特異度為94.7％，表明尿NGAL是評價糖尿病腎病腎小管間質損傷理想的生物標志物[12]。
NAG相對分子質量為140000,存在于近曲小管上皮細胞溶酶體，通常血漿中的 NAG不能被腎小球濾過。尿NAG升高通常預示近端腎小管上皮細胞受損，溶酶體破裂釋放NAG，尿NAG是反映腎小管損害的敏感且特異的指標[13]。Elizabeth F.O. Kerns基于一項糖尿病控制和并發癥試驗(DCCT)進行巢式病例對照研究，以1:2比例納入87例微量蛋白尿T1DM患者及174例無微量蛋白尿的對照T1DM患者，再加4例微量蛋白尿患者與4例對照進行1:1匹配，最終為91例微量蛋白尿T1DM患者及178例無微量蛋白尿的對照T1DM患者；同時以1:2比例納入55例大量蛋白尿T1DM患者及110例無大量蛋白尿的對照T1DM患者；測定DCCT實驗中1-9年后出現微量蛋白尿或大量蛋白尿儲存樣本的尿NAG基線，判定尿NAG預測T1DM患者蛋白尿的預測能力；結果顯示基線NAG排泄可獨立預測微量蛋白尿(調整后OR=1.86，p＜0.001)和大量蛋白尿(調整后OR=2.26，p＜0.001)，提示尿NAG是1型糖尿病患者蛋白尿的獨立預測因子[14]。
糖尿病腎臟疾病病理生理機制復雜，至今尚未完全闡明，目前認為DKD的發生是代謝紊亂、血液動力學改變、炎癥和纖維化等因素相互作用導致的結果。總之DKD會出現腎小球病變、腎小管病變、腎臟間質病變和腎血管病變等多方面的病理改變。因此，理論上來講，多方面生物標志物質聯合檢測能更全方位反映DKD狀況，代表不同部位損傷或者病理生理機制的尿液標志物可提示腎臟受損的部位、潛在的病因及病理生理過程。
Deyuan Zhang等人納入287例糖尿病患者和42例健康對照組。287例患者依據UACR分為正常蛋白尿組，微量蛋白尿組和大量蛋白尿組，評估9種尿液標志物和幾種血清標志物在診斷糖尿病腎病中的作用，結果表明尿轉鐵蛋白(AUC=0.861)、尿IgG(AUC=0.894)、尿NGAL(AUC=0.875)以及尿TNF-α(AUC=0.763)無論是單獨或者是聯合在T2DM的早期診斷均具有潛在應用價值，但四項聯合檢測在早期糖尿病腎病的診斷價值更優良(AUC=0.922)[15]。糖尿病腎臟疾病早期預測與診斷專家共識組2021年發表在中華內科雜志上的《糖尿病腎臟疾病早期預測與診斷專家共識》明確描述了糖尿病患者腎臟損傷評估流程(如下圖1)，推薦進行UACR或尿白蛋白等必檢項目的基礎上，聯合進行其他尿液標志物的檢測。
圖1：糖尿病患者腎臟損傷評估流程圖
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